咚咚肿瘤科APP以及咚咚癌友圈微信公众号，已经发布过若干篇关于TMB（tumor mutational burden，肿瘤突变负荷）相关的文章了，比如：

已经有这么多文章了，还要写一篇有新意的、有深度的TMB科普，当然压力不小。但是，没有条件，创造条件也要上。正好，近期《Genome Medicine》杂志上有篇重磅研究论文；这篇论文来自全美最大的基因检测公司，Foundation Medicine的科学家。他们详细分析了10万例肿瘤患者的标本和临床资料，深度解析了有关TMB、PD-1抑制剂、MSI以及遗传物质错误修饰等关键问题。

那么，这么一个超级大型研究，到底得出了什么研究结果呢？主要是如下几点：

1：要相对精确地测量TMB，选取有代表性的数百个基因就够了。

每个人的每个细胞，遗传物质，在大多数时候应该是一样的，都是爹妈给的嘛。如果出现不一样的地方，或许就是出现了突变了。每个细胞，都含有三万多个基因，还有海量的、意义未名的所谓“非编码区”。

因此，要准确测定TMB，严格意义上讲，应该把遗传物质里每一个角落都检测一遍，看看到底有没有发生变异，也就是说应该做一个全基因组的测序；退而求其次，也应该把3万多个基因全部测一遍，也就是说做一个全外显子组的测序……但是，说的容易；测几个、几十个基因就要成千上万的花费了，测3万个基因？呵呵呵！因此，我们需要的是找到其中最有代表性的一部分基因，把这些基因测一下，然后按照比例估计一下就得了嘛。说白了，就是一个抽样统计的过程。

Foundation Medicine开发了一个包含315个基因的套餐，与全基因组、全外显子组检测相比，准确率高达95%以上。

2：10万例病例分析：这些癌症TMB相对较高。

作为全美最大的基因检测公司，人家手上自然有不少第一手的数据，同时联合已经公开发表的基因测序数据。论文的研究者统计了167种不同肿瘤（扳起手指数一数，你一共知道多少种肿瘤，没超过10种的要反思：自己阅读咚咚肿瘤科的科普文章，是不是还不够勤奋）平均的TMB数值，以及到底哪些肿瘤TMB可能是高的，从而有更大的概率从PD-1抑制剂中获益。

直接说结论：全部肿瘤人群，TMB的平均值是3.6个突变/Mb（回家翻出自己的报告，来和10万病例的平均数PK一下）。中位TMB最低的癌症是骨髓增生异常综合征（一种轻度的血癌），TMB只有0.8个突变/Mb；最高的是皮肤鳞癌，45.2个突变/Mb。如果以20个突变/Mb作为TMB高低的分界线，那么，如下20种癌症，都有超过10%的病人属于TMB高（也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感），这20种癌症，也是我们觉得应该去测一测TMB的人群。

这20种癌症如下：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

有的癌症，TMB高的发生率太低了，花了上万块钱，打了水漂，让人于心不忍（当然，这项研究显示，每一种肿瘤中都存在着TMB高的病人，只是其他147种癌症，TMB高的病人比例低于10%了；土豪不差钱的，即使万分之一的可能性，也要试一试的，我们也不能拦着）。

当然，还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的：小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。

167种常见、少见、罕见肿瘤TMB的分布图，给大家看一下，留一个感性认识，今天就先写到这里，明天继续讨论TMB与MSI的区别，以及到底什么样的病人更容易TMB高：

参考文献：
[1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34