肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出，给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。但是，截至目前，只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应，其他病人打了都是白打，还无辜遭受了副作用，而且PD-1/PD-L1抗体还贼贵……

如何快速有效地辨别出那些对治疗可能有反应的病人？这是一直以来的难题和热点。肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是一种新发现的可量化的临床指标，有望用来预测肿瘤对肿瘤免疫治疗的反应。研究发现：TMB越高的病人，对肿瘤免疫治疗的效果越好。

具体来说， TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。通俗的讲，就是肿瘤基因的突变密度，也就是肿瘤基因组中平均有多少突变。想象一下，整个基因组就是一个庞大的密码库，一些密码遁世望尘无所事事，一些密码勤勤恳恳地掌管着你的细胞、组织的生老病死。突变，就是说密码在遗传或环境等因素的作用下出现了变换，可能是A变成B，也可能少了C整个队列都错位等。

正常人也有一定的突变，但一般数目相对较少且多数被修正，或者发生在那些无所事事无伤大雅的地方。肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷，TMB，就是这个密码库单位区域中发生错误的密码总量。一定程度上可以理解成单位区域内发生变换的密码总量越大，肿瘤突变负荷（TMB）越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。

我们的免疫系统就是志在清除异已，而肿瘤免疫治疗的精髓就是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤的杀伤。这种情况下，肿瘤突变负荷越大，即TMB越高，肿瘤越个性迥异于正常，越容易成为肿瘤免疫的靶子，从而理论上讲越有可能对免疫治疗有效——说白了，突变越多的癌细胞，越不像正常细胞，越容易被免疫细胞发现。正常细胞都是白旗飘飘宣告免战，而肿瘤TMB越高，就意味着举着越多的红旗在白旗的海洋里招摇过世，随时招致免疫细胞来炮轰。

所以，TMB越高的肿瘤病人对于免疫反应的效果越好。现在已知：高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体，免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年！  

大家可以看到TMB在预测肿瘤免疫的治疗反应方面的喜人成果。那么如何测定TMB呢？怎么知道肿瘤突变负荷的高低？现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有：全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。因为是新兴的预测指标，目前没有统一的方式。

目前，美国的Foundation Medicine、Foundation One等公司走在这项技术的前列，而咚咚肿瘤科已经与他们建立了合作关系，感兴趣的咚友可以来电、来微信、或者app咨询。

参考文献：
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