PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。

免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。

免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。

然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题，毕竟通常来说，使用免疫治疗后出现免疫相关副作用，效果也更好。打个比方，使用PD-1后出现的免疫相关副作用就是九九八十一难中的最后一难，只要游过这条大河就算取到真经了。

很多病友对于PD-1使用出现皮肤方面的副作用不以为然，因为大部分皮肤副作用就是皮疹，抹些药膏就好了，不过有些皮肤副作用却没有那么温和。

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid ,BP）是比较特别的一种副作用，而且随着PD-1抑制剂的广泛应用，相关案列陆续被发现。

病人是一名67岁的老年男性，身患BRAF/c‐Kit阴性、NRAS阳性的Ⅳ期黑色素瘤，并且已经出现了肝、肺和脑部的转移。该病人按照每2周注射nivolumab 3mg/kg的剂量进行治疗，在经历了16个周期（即32周）的治疗之后，该病人全身约90%的皮肤出现了严重的爆发性大疱，实验室检查发现自身抗体BP-180>150单位（<9.0），BP-230为6.5单位（<9.0），组织活检和免疫荧光染色发现在大疱病损处，表皮和真皮连接处存在IgG、C3和C5b-9的线性沉积，明确了大疱性类天疱疮的诊断。

最初，病人使用强效糖皮质激素每天2次进行局部治疗，同时使用0.5mg/kg的强的松进行全身治疗，并缓慢撤药。然而在经过了几周的治疗之后病人的病情却进一步加重。于是研究人员将系统性激素治疗的剂量增加到了1mg/kg每天，且延长了逐渐减量的时间，但是该病人的病情却进一步恶化。

最终，研究人员采用了血浆置换，该病人按照每隔一天进行一次血浆置换的频率，共完成了5次血浆置换，随后马上接受了共2次，间隔15天的1000mg利妥昔单抗注射治疗，而最终的治疗效果也是立竿见影的。目前，该病人还在继续使用0.05%的倍他米松乳膏进行1天2次的局部涂抹治疗，系统性的糖皮质激素治疗已经不再使用。

在此之前，PD-1/PD-L1抑制剂相关性大疱性类天疱疮通常使用糖皮质激素加以控制，但是糖皮质激素对免疫系统的抑制作用有可能影响到PD‐1/PD‐L1抑制剂对黑色素瘤的治疗效果。在这个案例中，研究人员一方面采用了血浆置换的方法，因为这种具有靶向性免疫抑制效果，且起效较快的方法已经被成功的应用于大疱性类天疱疮的治疗。另一方面，利妥昔单抗在单独治疗PD-1引起的大疱性类天疱疮方面也取得过不俗的疗效，但是起效速度较慢也是其不足之处，所以相应的治标疗法也应当被联合使用。

同时，近期有研究人员还发现，部分黑色素瘤还存在CD-20阳性的肿瘤干细胞亚群，所以对于这部分病人来说，利妥昔单抗不仅能够缓解PD-1相关性大疱性类天疱疮，可能对黑色素瘤也能起到一定的治疗效果。

在这个病例中，血浆置换和利妥昔单抗的使用确实能够对自身免疫环境起到一定的免疫调节作用，这项新的治疗组合或许能够为PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关不良发应的治疗起到一定的指导作用。

参考文献：

Ridpath, A. V., Rzepka, P. V., Shearer, S. M., Scrape, S. R., Olencki, T. E. and Kaffenberger, B. H. (2018), Novel use of combination therapeutic plasma exchange and rituximab in the treatment of nivolumab‐induced bullous pemphigoid. Int J Dermatol. . doi:10.1111/ijd.13970