2020年底，世界癌症排名发生了一项重大变化，乳腺癌超越了肺癌，成为全球最常见的癌症[1]。要知道，肺癌和结直肠癌都是两性均可患的癌症，乳腺癌却几乎都是女性。乳腺癌能超过肺癌和结直肠癌成为全球第一大癌种，可想而知女性中乳腺癌的发病率有多高。乳腺癌虽然发病率很高，但预后却相对较好，整体的5年生存率能达到90%以上[2]。不过在乳腺癌中，却有一个亚型的预后很差，那就是三阴性乳腺癌。什么是三阴性乳腺癌？三阴性乳腺癌又该如何治疗呢？我们慢慢来说。乳腺作为人体的一个性器官，天然地受到性激素的调控。在女性青春期时，卵巢开始分泌雌激素，促进乳腺发育，而怀孕时的孕激素进一步促进乳腺小叶和腺泡的发育，为泌乳做好准备。此外，乳腺细胞表面的2型人类表皮生长因子受体（HER2）也参与乳腺生长发育的调控。在癌变后的乳腺癌细胞表面，经常也会有这些因子受体的表达，受到这些因子的调控。这些受体也成为了乳腺癌分子分型的基础。具体来说，大约15%~20%的乳腺癌表达有HER2，称为HER2阳性乳腺癌；70%的乳腺癌不表达HER2，但表达雌激素和孕激素的受体，称为激素受体阳性乳腺癌；还有大约15%的乳腺癌，雌激素受体、孕激素受体和HER2都是阴性，也就是三阴性乳腺癌了[3]。对于HER2阳性乳腺癌，我们可以使用HER2靶向治疗。早期发现的话，5年生存率可以到94%以上，晚期患者也有37.9%的5年生存率[4]。对于激素受体阳性的乳腺癌，我们可以使用内分泌疗法。早期患者可以有99%以上的5年生存率，晚期患者依Ki-67表达不同，5年生存率在30.6%~44.7%之间[4]。但对于三阴性乳腺癌，由于其激素受体和HER2都是阴性，治疗手段相对局限，通常只能使用化疗。早期患者的5年生存率在85%左右，晚期患者更是只有12.2%的5年生存率[4]。与其它癌症一样，早期三阴性乳腺癌的治疗以手术治疗为主。由于三阴性乳腺癌复发率较高，通常还要在手术前和手术后进行新辅助化疗和辅助化疗。尽管三阴性乳腺癌缺乏靶点，无法进行靶向治疗和内分泌治疗，但它对化疗的敏感性还是不错的。尤其是在新辅助治疗阶段，三阴性乳腺癌使用蒽环类和紫杉醇类化疗药物的有效率甚至要高于其它亚型的乳腺癌[5]。而且，如果能通过新辅助治疗达到病理完全缓解，三阴性乳腺癌患者的5年生存率也能达到90%以上，与其它亚型的乳腺癌相当。但没能达到病理完全缓解的三阴性乳腺癌患者，生存率要远低于没有病理完全缓解的其它亚型乳腺癌患者。近些年来，免疫治疗[6]和PARP抑制剂[7]也开始用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗和辅助治疗，取得了不错的效果。相比于早期，晚期和复发性三阴性乳腺癌的治疗就复杂得多了。而且，乳腺癌在复发后分型可能发生变化，HER2阳性和激素受体阳性的乳腺癌也有可能变成三阴性乳腺癌[8]。乳腺癌患者在转移复发时，通常都要重新活检，确定表型。如果其它表型的乳腺癌患者在复发时变成了三阴性，通常按三阴性乳腺癌原则进行治疗，常规使用化疗，但治疗效果十分有限。三阴性乳腺癌常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、卡培他滨、吉西他滨、艾日布林等。如果已经对常用的化疗药物耐药，晚期三阴性乳腺癌患者也可以视肿瘤中的PD-L1表达情况和BRCA基因突变情况，使用免疫治疗和PARP抑制剂。在肿瘤CPS≥10%（即肿瘤中PD-L1阳性的肿瘤细胞和免疫细胞总数相对于肿瘤细胞数的比例不低于10%）的转移性三阴性乳腺癌患者中，免疫治疗药物K药在化疗的基础上，将患者的无进展生存期从5.6个月延长到了9.7个月[9]。而在携带BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中，使用PARP抑制剂奥拉帕利相比化疗，把患者的中位生存期从17.1个月延长到了19.3个月[10]。不过，这两种治疗方法的局限性还是比较大的。首先就是晚期三阴性乳腺癌患者中，CPS≥10%的和携带BRCA突变的并不多，国内相应的检测也不普及，能够应用的患者比较少。另外，PARP抑制剂奥拉帕利相比化疗，只延长了2个月的中位总生存期，疗效也比较有限。最关键的，这两种疗法在国内都没有被批准用于晚期三阴性乳腺癌。除了免疫治疗和PARP抑制剂，近些年来晚期三阴性乳腺癌治疗中还诞生了一个新星——抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）。它通过靶向三阴性乳腺癌中中高表达率高达88%的Trop-2分子，将化疗药SN-38精准送到肿瘤细胞。在III期试验中，戈沙妥珠单抗让无脑转移的复发或难治性三阴性乳腺癌患者的中位无进展生存期从1.7个月提高到5.6个月，中位总生存期从6.7个月提高到12.1个月，患者死亡风险降低了52%，疾病进展风险降低59%[11]。戈沙妥珠单抗将晚期三阴性乳腺癌的中位无进展生存期从1.7个月提高到5.6个月
而且，戈沙妥珠单抗所靶向的Trop-2分子，在三阴性乳腺癌中有88%左右的中高表达率，不需要检测就可直接应用。目前，戈沙妥珠单抗已被FDA批准用于在接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，在国内也在加速审批之中。中国的三阴性乳腺癌患者预计很快就能用上这一有效的疗法。
[1]. https://www.iarc.who.int/wp-content/uploads/2020/12/pr292_E.pdf[2]. Siegel, R. L.,et al. (2021). "Cancer Statistics, 2021." CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33.[3]. Waks A G, Winer E P. Breast cancer treatment: a review[J]. Jama, 2019, 321(3): 288-300.[4]. https://seer.cancer.gov/[5]. De Laurentiis M, Cianniello D, Caputo R, et al. Treatment of triple negative breast cancer (TNBC): current options and future perspectives[J]. Cancer treatment reviews, 2010, 36: S80-S86.[6]. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(9): 810-821.[7]. Tutt A N J, Garber J E, Kaufman B, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1-or BRCA2-mutated breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(25): 2394-2405.[8]. Grinda T, Joyon N, Lusque A, et al. Phenotypic discordance between primary and metastatic breast cancer in the large-scale real-life multicenter French ESME cohort[J]. NPJ breast cancer, 2021, 7(1): 1-9.[9]. Cortes J, Cescon D W, Rugo H S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial[J]. The Lancet, 2020, 396(10265): 1817-1828.[10]. Robson M E, Tung N, Conte P, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(4): 558-566.[11]. Bardia A, Hurvitz S A, Tolaney S M, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(16): 1529-1541.
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